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太赫兹(THz)光谱在生物大分子研究中的应用*
发布时间:2010-05-23 09:39:01 阅读:13925

汪一帆1) 尉万聪2) 周凤娟1)** 薛照辉1)**
(1)天津大学农业与生物工程学院,天津,300072;
 2)清华大学生物科学与技术系,北京,100084)

来源:《生物化学与生物物理进展》期刊

    摘要 太赫兹(THz)辐射是一种新型的远红外相干辐射源,近年来在生物大分子研究中得到了广泛的应用,特别是在生物分子的结构和动力学特性等方面有着巨大的应用潜力. 本文结合THz 光谱的特点,介绍了利用THz 光谱对蛋白质、糖类及DNA等生物大分子的探索研究,以及应用THz 技术测定水环境与生物分子的相互作用. 探讨了该技术在生物领域应用中有待解决的问题及发展前景.

    关键词 太赫兹, 生物, 蛋白质, 糖类, DNA

    学科分类号 O561, Q691

    在碳水化合物、蛋白质、核酸等生物分子的研究分析中,光谱学发挥着非常重要的作用. 太赫兹 (THz)辐射是指频率在0.1~10THz (波长在30μm~3mm) 之间的电磁波,其波段位于微波和红外光之间. 由于长期缺少有效的产生和探测技术,THz 波段曾一度被称作“THz 空隙”. 近十几年来超快激光技术和半导体材料科学与技术的迅速发展为THz 脉冲的产生提供了稳定、可靠的激发光源,促进了THz 辐射在光谱学和成像技术方面的应用.

    相比于紫外可见吸收光谱、傅里叶变换红外光谱、圆二色谱、X 射线成像分析等传统技术,THz 光谱有其独特的优势:(1)光谱的特征吸收:许多分子之间弱的相互作用(氢键、范德华力等)、生物大分子的骨架振动、偶极子的旋转和振动跃迁以及晶体中晶格的低频振动吸收正好处于THz 频带范围,并且THz光谱技术对探测物质结构存在的微小差异和变化非常灵敏,具有反映化合物结构的指纹特征,因此THz 光谱技术在分析和研究生物大分子方面有着广阔的前景[1].(2)低能性:THz 电磁辐射的光子能量低,只有毫电子伏特,不会因为电离而破坏生物分子,因而是一种安全有效的无损检测方法[2].(3)高灵敏度:THz脉冲的典型脉宽在皮秒量级,不但可以对生物样品进行时间分辨研究,而且可以有效地抑制远红外背景辐射噪音的干扰,辐射强度测量的信噪比和探测灵敏度远高于傅里叶变换红外光谱.(4)宽带性:THz 脉冲源通常只包含若干个周期的电磁振荡,单个脉冲的频带可以覆盖GHz至几十THz的范围,便于在大的范围里分析物质的光谱性质.(5)相干性:THz时域光谱技术 (THz-TDS) 的相干测量技术能够直接测量THz电场的振幅和相,可以方便地提取样品的折射率、吸收系数. 此外,THz 对生物分子中的水非常敏感,因此可以用于分析生物分子与水的相互作用.

    THz 光谱在生物分子的结构和动力学特性等方面有着重要的应用价值. 利用THz 技术可以获得这些生物分子在THz 波段的光学常数,进而可以研究它们的光谱特征. 国内外研究者已经利用THz 光谱对DNA、蛋白质和糖类等生物分子的探索研究. 本文主要综述了近年来THz光谱在生物领域中的应用及进展.

1 THz 光谱在蛋白质研究中的应用

    蛋白质是细胞内含量最高的组分,酶、抗体、多肽激素、输送媒介等都是由蛋白质构成的. 蛋白质是在结构与功能上种类最多的一类分子,它们在生命体系中起着关键作用. 蛋白质的基本分子单位是氨基酸,其结构通式为R–Cα( H) (N H3+)–COO,R代表可变的侧链,该侧链对蛋白质体系的介电和电子学特征起着重要作用. 氨基酸的结构为一大的偶极子,对它进行振动光谱的研究有利于深入了解蛋白质的微观结构和功能.

    氨基酸在THz波段的吸收是由分子转动或扭动造成的,氨基酸的不同结构造成了它们在THz波段不同的吸收峰位. Kikuchi[3]首次利用变角THZ-TDS测定L-半胱氨酸和L-组氨酸的氨基酸单晶体. 王雪美等[4]利用THz-TDS技术研究室温条件下多晶含硫氨基酸L-蛋氨酸和L-半胱氨酸的光谱特性,发现含硫氨基酸吸收峰的非谐性以及较宽的吸收谱带和平台可能是源于分子间相互作用的声子吸收.

    多肽是肽键连接氨基酸构成的多聚体. 由于多肽肽链内或链间存在荷电基团,因此也就存在着静电作用的力(通称盐键,如–NH3+-OOC–),这种力也可能在荷电基团与偶极基团、或偶极基团与偶极基团之间发生,链内的静电作用比链间的强. 对于多肽链分子还存在范德华力(如–CH2OHHOCH2–),在链内的基团间或分子链间都可能有范德华的吸引或排斥力,特别是一些庞大基团的色散偶极和诱导偶极间会呈现出主要的范德华作用力. 而THz-TDS 对氢键、范德华力等许多分子之间弱的相互作用非常敏感,具有反映化合物结构和环境的指纹特征,因此可以用来鉴定肽的结构.

    肽的光谱特征与其氨基酸组成、排列顺序、分子间氢键以及晶体结构密切相关. Plusquellic[5]利用THz-FTIR技术检测不同晶型的多肽,结果获得了明显不同的THz波谱,并且发现短链晶型的多肽在50~500cm-1 THz波段有明显的特征吸收.

    蛋白质的一级结构表示多肽链特有的氨基酸排列序列. 二级结构描述多肽链被氢键所稳定的部分,如α-螺旋、β-折叠和β-转角. 三级结构定义为半胱氨酸残基之间的二硫键,以及其它非共价力,如疏水键、氢键和静电力所稳定的立体结构. 四级结构指两个或者多个肽链的相互作用.

    很多蛋白质的集体振动模式在THz 范围内,生物分子的集体运动模式对分子的构象、结构及分子环境变化非常敏感. Markelz 等[6]首次利用THz-TDS研究了DNA、牛血清蛋白和胶原质在0. 06~2. 00THz 波段的性质,表明这些生物分子的大量低频集体振动模式具有红外活性,这一结果引起了人们对利用THz-TDS研究生物大分子的极大兴趣. 这之后,他对集体振动模式的相对作用和驰豫作用进行了深入研究[7],发现在样品一致并考虑多重反应的条件下,生物大分子在THz 波段的总介电响应谱带范围较宽且没有特征吸收,但该响应却对水合作用、温度、绑定、构造改变高度敏感,对这些效果的产生进行了讨论,发现这是由表面侧链的驰豫损耗引起的. Balu等[8]利用低频THz 光谱研究了视紫质和菌视紫红质这两种光活性蛋白质系统,以探讨螺旋跨膜蛋白集体低频运动. 结构相似的这两种蛋白质,其受THz 辐射激活产生的振动特性有着惊人的相似. 具体来说,低频时其细胞质环区非常活跃,高频时其细胞外的环区被振动激活. 该研究表明THz光谱在确定蛋白质构象变化的振动自由度上有重要意义.

    近年来,随着THz-TDS技术的发展,蛋白质结构及其动力学得以进行深入的研究. Markelz[9]首次在200K的蛋白质动态跃迁中检测出THz 介电响应,并发现光谱的温度相关性与热激活侧链运动一致,且这一运动甚至包含亚皮秒级的动力学信息. He等[10]利用THz-TDS技术研究蛋白质的动态跃迁,通过研究天然状态和变性的鸡蛋清溶菌酶,发现蛋白质结构不是产生动态跃迁的必要因素. 研究表明伴随着激活反应,光谱特性与温度有关,并且没有由弱到强跃迁的迹象. 在此基础上,他还利用THz - TDS技术观察到短链聚丙氨酸动态跃迁到丙氨酸五肽的现象[11],但没有发现丙氨酸二肽或丙氨酸三肽的跃迁. 该研究表明,光谱的温度相关性确实产生于溶剂侧链的相互作用. Chen等[12]利用THz-TDS观测PsbO蛋白的可逆性构造变化. Havenith等[13]发现蛋白质的THz光谱对突变敏感,并受蛋白质表面电荷和柔性的影响.

    蛋白质折叠是指蛋白质可凭借相互作用在细胞环境(特定的酸碱度、温度等)下自我组装的过程. 研究蛋白质折叠可以有效的解释分子生物学中心法则. 近年来,THz-TDS 技术在这一领域也开始发挥出重要作用.Havenith等[14]利用THz 吸收动力学(KITA)光谱来研究蛋白质折叠过程中的THz 电场衰减和相转移. 通过与荧光法、圆二色谱、小角度X 射线散射的数据进行对比,发现KITA 可检测到在折叠早期和二级结构形成时结合水-蛋白质相互作用的重排现象,从而证明蛋白质二级结构形成与溶剂动力学有关.

2 THz 光谱在糖类研究中的应用

    糖类是生物体维持生命活动所需能量的主要来源,是合成其他化合物的基本原料,同时也是生物体的主要结构成分,对于保持生物分子空间构象和形成一定的生物学功能具有重要的作用. 糖分子中存在大量的氢、氧原子基团,其自身或者和其他生物分子都能形成大量的氢键,因此是研究氢键的典型体系.

    THz-TDS 对糖类的结构非常灵敏,可以反映糖类结构与环境的指纹特性,而且对于低频区糖分子的定量检测也非常有效. Shin等[15]利用THz-TDS研究了从海带多糖中提取出的不同结构β-葡聚糖的光谱特性,得到了三链螺旋(TSHs)和单链螺旋(SSHs)这两种结构在0.1~2.0THz 波段的THz-TDS 吸收谱图,结果表明不同结构的β-葡聚糖吸收谱表现出明显不同的光谱特征. 杨丽敏等[16]将几种糖衍生物的THz 光谱吸收峰与红外光谱中的OH 伸缩振动峰做了对比,研究表明THz 光谱吸收峰所对应的是涉及到分子间氢键振动的直接关系,不是只对应于某一化学键,而红外光谱中的νOH 伸缩振动可以近似地与氢键体系相对应,这说明了THz光谱是红外光谱的有益补充.

    近几年,研究者们开始利用THz 光谱研究多糖及其衍生物. Fischer 等[17]利用THz-TDS技术比较了在温度300K和10K 时纤维素和几丁质特征吸收峰的变化,这种差别可能是源于两种物质在聚合物骨架的差异,几丁质比纤维素结合着更多的侧链基团.

3 THz 光谱在DNA 研究中的应用

    DNA是储存、复制和传递遗传信息的主要物质基础,其二级结构为双螺旋结构. DNA三级结构是指DNA链进一步扭曲盘旋形成超螺旋结构. 根据螺旋的方向可分为正超螺旋和负超螺旋. 正超螺旋使双螺旋结构更紧密,双螺旋圈数增加,而负超螺旋可以减少双螺旋的圈数. 几乎所有天然DNA中都存在负超螺旋结构.

    DNA 分子对THz 辐射的响应主要来自于由其分子的构形和构象决定的集体振动模. Wittlin[18]研究了Li-DNA 和Na-DNA在0.09~13.5THz 波段,温度从5~300K 时的光谱特征,分别于1. 35和1. 23THz 测出包括低频模式在内的五种振动模式. 研究发现伴随着水合作用产生了红移现象. 应用点阵动力学模型可以较成功的解释振动模式及其与水合作用的相互关系. Globus 等[19]利用THz 技术在10~24cm频率范围内测量稀溶液中的DNA - art. no. 609308.

    Fisher等[20]应用THz-TDS 技术研究了组成核酸的四种碱基(鸟嘌呤、腺嘌呤、胞嘧啶和胸腺嘧啶)在0.5~4.0THz 波段,温度分别为10K 和300K 时的吸收系数和折射率性质,且与应用Gaussion98 软件包所得到计算结果有着很合理的一致性. 这说明四个低频振动是由于分子间的氢键面内、外的运动所造成的,伴随着一个氢键体系的弯曲运动,另一个氢键体系发生了扭转或伸展运动.

    Li等[21]基于双链DNA十倍体的三维结构,对特定构象的低频声子模式与计算机模拟的相关性进行研究.实验采用了常规模式分析和纳秒级分子动力学两种模型分析方法,发现相比常规模式分析,分子动力学与实验结果更为相关,并证实在短DNA双链中存在着大量的活跃低频声子模式.

    THz 光谱能鉴别出不同DNA序列的吸收或反射率,Weng等[22]在此基础上采用经验模型分解,对DNA序列的THz 光谱进行了定量分析.

    THz 还可以应用在如DNA、寡聚核苷酸杂交过程以及生物芯片读出等的无标记生物探测中. DNA分子的折射率与其结合状态密切相关,因此THz 能够通过获得物质的吸收系数和折射率进而对DNA 进行无标记探测. Brucherseifer 等[23]对DNA 分子杂交状态与其复折射率的关系进行了研究,发现单或多核核苷酸的绑定状态可通过监视THz经DNA的透射来推知. Nagel 等[24]利用THz-TDS作为DNA序列分析工具研究了DNA链杂交,实验证明杂交过程中的THz 吸收光谱有很大的不同,这表明DNA的自由链和杂交链易被THz光谱所区别. 这种技术的高灵敏度甚至可以和荧光标记技术相媲美.

4 THz 光谱在水环境中生物分子研究的应用

    水对于生物分子发挥其功能有着至关重要的作用,但长期以来,由于实验仪器和研究方法的局限,水分子与生物大分子的相互作用难以观察. 90年代后期,随着THz-TDS技术开始应用于生物学研究领域,研究人员发现THz对生物分子中的水非常敏感,THz光谱可检测少量溶剂诱导的生物分子-水分子界面的集体水分子网络动力学变化. 这为研究生物分子与水的相互作用提供了新的手段及启示.

    在对水环境中糖类的研究中,Havenith等[25]发现THz 可以作为一种探测溶质-诱导变化的灵敏探针. 以p-锗-激光为THz光源在2.3~2.9THz 范围内研究乳糖的光谱特征,将水和乳糖粉的吸收与整体吸收相比较,可以看出乳糖溶液的吸光度要比前两者大. 分子动力学模拟(CHARMm力场)表明这是因为氢键重排动力学在水合作用下发生了改变. 溶剂化糖类的THz 光谱显示水分子的数目与糖类动态耦合,并在其周围形成了动态水合层. 动态水合层与溶质接触的氧原子数目和糖类生物功能有关[13]

    水在蛋白质的结构和动力学上起着非常重要的作用. Xu等[26]利用THz-TDS研究牛血清蛋白溶液中与蛋白质功能相关的集体运动,通过减少水的干扰,发现牛血清蛋白溶液的摩尔吸收随浓度变化不大,这与比尔定律相符. Born等[27]利用THz 光谱技术来探讨蛋白诱导下泛素的快速溶剂化动力学,通过对几个泛素特殊位点突变体进行吸光谱测定,确定蛋白质表面的动态水化层厚度至少是18 埃,这远远超过了由散射方法观察到的静态水化层(3埃). 该研究还发现,侧链截断会使蛋白质结构的柔性增加、刚性降低,从而产生更多自由状的动态水合层. 他们还利用THz 光谱技术研究了低水合态下模型肽的溶剂化[28],发现如果单位溶质的水分子数少于18~20,THz 光谱吸收就会急剧下降. 该现象是肽-水分子网络运动被破坏的特征,并有力支持了激活该运动需要最少量结合水的假说.

    不同状态的水,其吸收THz 射线的方式也不同,因此研究人员可以直接观测到蛋白质对其周围水分子的影响作用. Havenith等[29]在蛋白质对溶剂的影响距离及影响方式的问题上进行了探讨,通过THz 光谱技术对溶剂化动力学、动态水化层厚度进行研究,发现蛋白质周围溶剂化层的相互重叠会导致λ蛋白的THz 吸收产生非单调趋势. 分子动力学模拟显示,蛋白质溶剂化层中的水与其距离10埃的自由水有着不同特征. 在水化层相互重叠等高蛋白浓度之处的计算所得数据和实验结果一致,都显示其吸收光谱有非单调性变化. 蛋白质对水分子网络运动的影响距离在20埃以上,这远大于理论长度. THz实验表明一个蛋白质可以影响1000个水分子. 该研究小组[30]还利用THz 技术测量溶剂化蛋白质,以便研究生物大分子周围的动态水合层. 发现与浓度相关的THz 吸收系数会随着溶质诱导的溶剂化动力学改变,并受蛋白质浓度和动态水合层厚度的影响.

    THz 吸收可作为溶液中蛋白质浓度的函数,用以研究蛋白质和水之间动态耦合. 在高浓度的蛋白质-水溶液中,随着蛋白质浓度的增高,THz 吸收光谱以近似线性趋势降低[26]. 在低浓度的蛋白质-水溶液中,蛋白质浓度与吸光率呈现非线性变化,蛋白质溶剂化层重叠和自由水消失表明了蛋白质稀溶液的转变[29]. 计算机模拟也可以用于研究邻近生物分子表面的水分子动力学和结构. Whitmire等[31]使用标准模式分析生物大分子力场模型,并计算谐函数近似值下的THz吸收光谱. Ebbinghaus等[29]使用分子动力学模拟计算偶极波动.水分子的平移和旋转扩散可作为以蛋白质和水分子间距、氢键动力学的函数. Havenith研究小组通过模拟水分子的这一特性,得以深入研究生物分子和邻近水的动态耦合[32].

5 结语

    THz 以其对生物分子的特征吸收、高灵敏度、宽带性等优点,为人们提供了一种研究生物分子结构及相关动力学、分子与环境相互作用的新方法. 目前关于THz 波段在生物学中的光谱和成像研究正处于一个飞速发展的时期,研究者们已在生物分子指纹图谱的获得、无标记生物探测以及水环境与分子的相互作用等方面做出了一些初步的研究成果. 但THz 作为一种新兴的光谱分析检测手段,与已经成熟的其他光谱技术相比仍难免存在着一系列问题,它在实验技术和理论分析技术方面仍有待完善. 在实验技术方面,由于THz 波的波长限制了THz 成像系统的空间分辨率,要在生物样品 (如生物细胞或生物组织) 上加一层控制材料是很困难的;目前大多数脉冲实验获取数据时间较长,对于生物样品可能会有样品的变性问题;一般光导天线辐射的THz 源有效频率较低,使得一些物质结构信息不能在谱图中得到充分的反映;另外,现有的THz 时域光谱系统及成像系统的设备还比较昂贵,信息处理过程也很复杂,有待进一步微型化和实用化. 在理论分析方面,有效的数据处理和图谱分析方法仍需要进一步探索,光谱数据也需要不断积累以利于研究THz光谱与分子结构之间的关系. THz 涉及到物理学、化学以及生物学等多学科的交叉与融合,随着研究的不断深入,该技术与多种学科之间的交叉势必会更加深入. 相信随着THz 技术的发展,它将在许多领域都展现出巨大的应用价值.

参 考 文 献
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